Titelaufnahme

Titel
Diversity-oriented synthesis of a 2H-imidazoline and imidazolidine library / vorgelegt von Xuepu Yu
Verfasser/ VerfasserinYu, Xuepu
Begutachter / BegutachterinBreinbauer, Rolf ; Kroutil, Wolfgang
Erschienen2014
UmfangX, 162 Bl. : 2 Zsfassungen ; Ill., graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassungen in dt. und in engl. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (GND)Protein-Protein-Wechselwirkung / Inhibitor / Protein-Protein-Wechselwirkung / Inhibitor / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-90374 Persistent Identifier (URN)
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Diversity-oriented synthesis of a 2H-imidazoline and imidazolidine library [5.47 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die Inhibierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen bedarf Moleküle, die sich in ihrer Form von Verbindungen in herkömmlichen Screening-Bibliotheken unterscheiden. Da die Modulierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen größerflächiger Inhibitoren bedarf, synthetisierten wir trans-Imidazolin-Analoga der Nutline, die kürzlich als eine Klasse von erfolgreichen, nichtpeptidischen MDM2-Inhibitoren vorgestellt wurden. Wir haben eine Diversitäts-orientierte Bibliothek von 2H-Imidazolidinen synthetisiert, die es erlaubt, das Molekülgerüst mit bis zu sechs verschiedenen Resten zu dekorieren. Die Kondensation von 1,2-Diaminen und Ketonen erlaubt die Kontrolle der Stereokonfiguration am C4 und C5. Da diese 1,2-Diamine nur begrenzt kommerziell verfügbar, suchten wir nach einer alternativen Strategie. Diese Syntheseroute besteht aus der Synthese von Alkinen, der Bildung von 1,2-Diketonen und einer Debus-Radziszewski-Reaktion um Imidazole zu erhalten. Diaryl-substituierte Alkine wurden mit einer Cu-freien Variante der Sonogashira-Reaktion in bis zu 97% Ausbeute erhalten. Kostengünstiges Kaliumpermanganat als Oxidationsmittel lieferte die entsprechenden 1,2-Diketone in bis zu 89% Ausbeute. Die Bildung der Imidazole mittels Debus-Radziszewski Multikomponentenreaktion verlief in sehr guten Ausbeuten, wobei 24 verschiedene Imidazole erhalten wurden. Alkyl-substituierte 1,2-Diketone wurden durch eine Au(I)-katalysierte Isomerisierung von 1,4-Bis-propargylacetat erhalten. Für die nachfolgende Gerüstmodifizierung wurde die Reduktion der C=N Bindung als erster Schritt angestrebt. Mit einer Reihe von bekannten Reagenzien konnte nur eine der beiden C=N Bindungen reduziert werden. Für eine globale Reduktion beider C=N Bindungen waren Birch-Reduktionsbedingungen notwendig. Diese saubere Reaktion lieferte die erwünschten Imidazolidine in sehr guten Ausbeuten. Die 2H-Imidazoline dienten als Ausgangspunkte für die weitere Diver

Zusammenfassung (Englisch)

The inhibition of protein-protein interactions requires molecules of shapes different from established compounds in screening libraries. As the modulation of protein-protein interactions requires inhibitors of larger size, we synthesized trans-imidazoline analogs to the Nutlins, which were reported as a class of potent, non-peptide, small-molecule MDM2 inhibitors recently. We have embarked on a program to synthesize a diversity-oriented library of 2H-imidazolidines, which allows the decoration of the core structure with up to six different residues. The condensation of 1,2-diamines and ketones allowed to control the stereochemistry at C4 and C5. Because these 1,2-diamines are limited commercially available, we applied a second main strategy using a multi-step procedure. This alternative consists of an alkyne synthesis, a 1,2-diketone formation and a Debus-Radziszewski reaction to synthesize the imidazole products. Diaryl-substituted acetylenes were obtained via a copper-free variant of the Sonogashira-reaction in yields up to 97%. Cheap potassium permanganate as the oxidation reagent generated the corresponding 1,2-diketones in yields up to 89% in the second step. The formation of imidazoles via a Debus-Radziszewski multi-component reaction was achieved in high yields. 24 imidazole derivatives were obtained. To obtain alkyl-substituted 1,2-diketones, a different method based on a Au(I)-catalyzed migration of 1,4-bis-propargyl acetates had to be applied. For the subsequent decoration of the scaffold, a reduction the C=N bonds was envisaged as a first step. Using a number of well-known methods, only one of the two double bonds was reduced. For a complete reduction of both C=N bonds, only a Birch reduction was successful. This clean reaction furnished the imidazolidine with almost perfect yield. These 2H-imidazolines served as starting points for further decoration by means of an N-alkylation and N-acylation.