Titelaufnahme

Titel
Impact of TRPC3 on cardiac contractility and arrhythmogenesis / eingereicht von Bernhard Doleschal
Verfasser/ VerfasserinDoleschal, Bernhard
Begutachter / BegutachterinGroschner, Klaus ; Schreibmayer, Wolfgang
Erschienen2014
Umfang090 Bl. : Zsfassungen (2 Bl.) ; Ill., graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Diss., 2015
Anmerkung
Zsfassungen in dt. und in engl. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (GND)Calciumkanal / Herzrhythmusstörung / Calciumkanal / Herzrhythmusstörung / Online-Ressource
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-83442 Persistent Identifier (URN)
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Impact of TRPC3 on cardiac contractility and arrhythmogenesis [8.59 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Die vorliegende Arbeit hat sich mit der Auswirkung des kardialen nicht-selektiven Kationenkanals TRPC3 auf die kardiale Kontraktilität und Arrhythmogenesebeschäftigt.Es wurde ein transgenes Modell der herzspezifischen Überexpression von TRPC3 inder Maus mit Hilfe eines neuen selektiven TRPC3 Aktivators (GSK1702934A) sowieeines (patho)physiologische Stimulators dieses Ionenkanals, Angiotensin II (AngII),charakterisiert.In einem ersten Schritt untersuchten wir die funktionelle Konsequenz akuter TRPC3Stimulation in Langendorff perfundierten Mausherzen. In TRPC3-transgenen Herzensteigerte GSK1702934A die Kontraktilität in Verbindung mit erhöhterArrhythmieneigung verglichen mit den Effekten in Wildtyp (WT)- Kontrollpräparaten.Auf zellulärer Ebene konnten wir neben einer vorübergehendenAktionspotentialverlängerung ein erhöhtes Auftreten von frühen und spätenNachschwankungen des Aktionspotentials (Nachdepolarisationen) beobachten,wenn TRPC3-transgene Kardiomyozyten akut mit einem Aktivator stimuliert wurden.Elektrophysiologische/pharmakologische Charakterisierung der arrhythmogenenEffekte von GSK1702934A deuteten auf eine Beteiligung des kardialen Na+/Ca2+Austauschers (NCX1) an den TRPC3 vermittelten funktionellen Effekten hin. TRPC3und der mit seiner Aktivierung einher gehende Na+/Ca2+ Einstrom scheint dabeidurch die räumlich Nähe zu NCX1, dessen Funktion zu modellieren und soKontraktilität und Arrhythmogenese zu fördern. Diese Wechselwirkung zwischen denbeiden kardialen Na+/Ca2+ Transportproteinen scheint dynamisch zu sein wobei inFolge einer Aktivierung der TRPC3 Kanäle vorrübergehend der depolarisierende Na+Einstrom durch NCX1 gefördert wird.Die vorliegenden Daten lassen den Schluß zu, dass die TRPC3-NCX1 „Nanodömäne“ existiert, welcher eine entscheidende Rolle in derModulation der kardialen Kontraktilität und Arrhythmogenese zukommt.

Zusammenfassung (Englisch)

In this thesis we set out to investigate the influence of cardiac non-selective cationchannel TRPC3 on contractility and arrhythmogenesis.We made use of a murine model of cardiac TRPC3 overexpression, a novel TRPC3agonist, GSK1702934A and a (patho) physiological activator of the channel,Angiotensin II (AngII).First, we tested the effects of acute TRPC3 activation on cardiac contractility andarrhythmogenesis on whole heart level, using isolated Langendorff perfusedpreparations. GSK1702934A enhanced contractility and evoked arrhythmias inisolated Langendorff hearts from TRPC3-overexpressing but not wild-type mice.On a cellular level, using isolated murine ventricular cardiomyocytes, we observed atransiently prolonged action potential and a higher burden of early and lateafterdepolarizations (EADs and DADs) in TRPC3-transgenic (TG) as compared toWT cells upon acute channel stimulation.Electrophysiological/pharmacological characterization of GSK1702934A effects pointtowards a contribution of the Na+/Ca2+ exchanger (NCX1) in the TRPC3 mediatedfunctional effects. The obtained results suggest that cardiac TRPC3 mediates Ca2+and Na+ entry in proximity of NCX1 thereby promoting positive inotropy andarrhythmogenesis.The interplay between these two cardiac Na+/Ca2+ transport proteins appeared highlydynamic and a coupling/uncoupling mechanism between TRPC3 and NCX1 could bedemonstrated using confocal microscopy and immunocytochemistry. As a finalconsequence, activation of TRPC3 and its interaction with NCX1 promotes thedepolarizing Na+ influx and arrhythmogenesis.Based on our current data we propose a TRPC3-NCX1 micro/nanodomaincommunication as determinant of cardiac contractility and susceptibility toarrhythmogenic stimuli.