Titelaufnahme

Titel
The function of G0/G1 switch protein 2 in cardiac triacylglycerol homeostasis / Christoph Heier
Verfasser/ VerfasserinHeier, Christoph
Begutachter / BegutachterinZechner, Rudolf ; Bogner-Strauß, Juliane
Erschienen2014
UmfangV, 109 Bl. : 2 Zsfassungen ; Ill., graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Diss., 2014
Anmerkung
Zsfassung in dt. und engl. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (GND)Herzmuskelzelle / Triglyceride / Hydrolyse / Herzmuskelzelle / Triglyceride / Hydrolyse / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-60754 Persistent Identifier (URN)
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The function of G0/G1 switch protein 2 in cardiac triacylglycerol homeostasis [3.39 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Das Herz von Säugetieren deckt seinen Energiebedarf zu 50 -70% durch die Oxidation von Fettsäuren (FS). In Herzmuskelzellen können FS mit Glyzerin zu Triglyzerid (TG) verestert und bei Bedarf durch Hydrolyse freigesetzt werden. Adipose triglyceride lipase (ATGL) katalysiert die Hydrolyse von TG und ist essentiell für den effizienten Umsatz von TG. ATGL-Defizienz führt zur Akkumulation von TG im Herz und zu einer Herzfehlfunktion. Im Herz wird ATGL durch die akzessorischen Proteine comparative gene identification 58 (CGI-58) und perilipin 5 reguliert. Diese Proteine begünstigen bzw. beschränken die enzymatische Aktivität von ATGL. Kürzlich wurde ein weiteres regulatorisches Protein namens G0/G1 switch protein 2 (G0S2) identifiziert, das ATGL in Leber und Fettgewebe inhibiert. G0S2 ist auch im Herz exprimiert, was auf eine regulatorische Rolle im kardialen TG-Umsatz hindeutet. In dieser Studie wurde der Einfluss von G0S2 auf den kardialen TG Umsatz anhand von Mäusen mit globaler G0S2-Defizienz sowie mit Herz-spezifischer G0S2-Überexpression (G0S2Tg) untersucht. G0S2-defiziente Mäuse zeigten keine Änderungen im kardialen TG-Gehalt im Vergleich mit Wildtypen (WT). Dagegen zeigten G0S2Tg eine ausgeprägte kardiale Steatose. In G0S2Tg Herzlysaten wurde eine starke Interaktion zwischen G0S2 und ATGL sowie eine verminderte TG-Hydrolase Aktivität im Vergleich mit WT festgestellt, was auf eine Inhibition von ATGL hindeutet. Die kardiale Steatose in G0S2Tg war jedoch nicht mit Fibrose oder Entzündung assoziiert wie sie in ATGL-defizienten Mäusen im Zusammenhang mit einer Herzfehlfunktion auftritt. Folglich konnte in G0S2Tg trotz eines verdickten Herzmuskels keine Herzfehlfunktion festgestellt werden. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die Überexpression von G0S2 im Herz zu einer Inhibition von ATGL und einer massiven Akkumulation von TG führt, während der Verlust von G0S2 keinen Einfluss auf den kardialen TG-Gehalt hat.

Zusammenfassung (Englisch)

The adult mammalian heart has the largest metabolic demand per gram of any organ in the body and derives 50 ? 70% of its energy from fatty acid (FA) oxidation. Within cardiomyocytes, FA are stored as triacylglycerol (TAG) and can be mobilized on demand by lipases. Adipose triglyceride lipase (ATGL) initiates TAG hydrolysis and its loss results in cardiac TAG accumulation and cardiac dysfunction. Cardiac ATGL is regulated by auxiliary proteins such as perilipin 5 and comparative gene identification 58 (CGI-58), which restrict or promote ATGL action. Recently, another regulatory protein, termed G0/G1 switch protein 2 (G0S2), was shown to inhibit ATGL in liver and adipose tissue. G0S2 is also expressed in the heart indicating a role in the regulation of cardiac TAG turnover. To investigate whether G0S2 modulates cardiac TAG metabolism in vivo, we generated transgenic mice overexpressing or lacking G0S2, respectively. Global loss of G0S2 did not change cardiac TAG content indicating that G0S2-deficiency does not affect cardiac TAG turnover. In contrast, cardiac-specific overexpression of G0S2 (G0S2Tg) resulted in pronounced cardiac steatosis resembling the phenotype of ATGL-deficient mice (ATGL-/-). G0S2 was found to physically interact with ATGL in G0S2Tg heart lysates and resulted in decreased TAG hydrolase activity in vitro suggesting impaired ATGL activity. Strikingly, cardiac steatosis was accompanied by increased expression of pro-inflammatory cytokines and severe interstitial fibrosis in ATGL-/- mice, but not in G0S2Tg. Consequently, G0S2Tg did not develop cardiac dysfunction such as occurs in ATGL-/- mice. Collectively, these results demonstrate that overexpression of G0S2 in the heart inhibits ATGL activity and results in pronounced cardiac steatosis whereas global loss of G0S2 does not affect cardiac TAG homeostasis.