Titelaufnahme

Titel
Synthesis of 5-substituted pyridine-3-boronic acid esters as building-blocks for teraryl-based -helix mimetics / vorgelegt von Sebastian Grimm
Verfasser/ VerfasserinGrimm, Sebastian
Begutachter / BegutachterinBreinbauer, Rolf
Erschienen2013
UmfangIII, 98 Bl. : Zsfassungen (2 Bl.) ; graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Masterarb., 2014
Anmerkung
Zsfassungen in dt. und engl. Sprache
SpracheEnglisch
DokumenttypMasterarbeit
Schlagwörter (GND)Protein-Protein-Wechselwirkung / Agonist / Protein-Protein-Wechselwirkung / Agonist / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-46606 Persistent Identifier (URN)
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Synthesis of 5-substituted pyridine-3-boronic acid esters as building-blocks for teraryl-based -helix mimetics [4.3 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Proteine arbeiten oft nicht isoliert, sondern zusammen mit anderen Proteinen in sogenannten Protein-Komplexen. Die Interaktionen zwischen den Proteinen innerhalb dieser Komplexe werden Protein-Protein-Interaktionen (PPI) genannt und sind wichtige Regulationsmechanismen in lebenden Zellen. Da Proteine Makromoleküle mit großflächigen Interaktionsgrenzflächen sind, ist es schwer diese Wechselwirkungen mit kleinen Molekülen zu beeinflussen. Daher sind PPIs als Ausgangspunkt in der Suche von neuen Krankheitstherapien relativ unerforscht. Da ?-Helices sehr häufig direkt in PPIs involviert sind, stellen sie einen interessanten Startpunkt in der Suche nach kleinen Molekülen dar, die in der Lage sind PPIs zu inhibieren. Verschiedene Strategien zur Herstellung von ?-Helix Mimetika wurden entwickelt. Einer davon ist der lineare Terphenyl-Ansatz von HAMILTON und Mitarbeitern. Mit der korrekten Anordnung von Seitenketten repräsentieren lineare Terphenyle die räumlichen Positionen von Aminosäureseitenketten einer ?-Helix sehr gut. Obwohl einige verschiedene Inhibitoren, basierend auf diesem Design veröffentlicht wurden, sind sie durch oft langwierige Synthesewege und unzureichender Wasserlöslichkeit beschränkt.Diese Arbeit liefert einen Beitrag zu einem modularen synthetischen Ansatz zur Herstellung von Teraryl basierten ?-helix Mimetika, wie er von BREINBAUER und Mitarbeitern vorgestellt worden ist. Mit diesem Ansatz ist es möglich, Teraryle im Stil einer Eintopfreaktion, ausgehend von drei, mit verschiedenen Aminosäureresten substituierten Bausteinen herzustellen. In einer zweifachen SUZUKI-Reaktion werden 5-substituierte Pyridine-3-boronsäureester selektiv mit einem zentralen 4-iodphenyltriflat Kernbaustein gekuppelt. In dieser Arbeit wurden synthetische Zugänge zu neuen 5-substituierten Pyridin-3-boronsäureesternbausteinen etabliert. Die hergestellten Bausteine repräsentieren die Aminosäureseitenketten von Alanin, Serin, Threonin, Glutamat und Methionin.

Zusammenfassung (Englisch)

Proteins frequently do not work as single entities. More often they perform their function together with other proteins in so called protein complexes. The interactions between proteins within these complexes were termed protein-protein interactions (PPIs) and are an important regulatory mechanism in living cells. Due to the macromolecular nature of proteins, PPIs are hard to influence with small molecules and are thus relatively unexplored as starting points in the search for treatment of diseases. Because of the frequent involvement in PPIs, ?-helices seem to be an interesting starting point in the search of small molecule inhibitors. Several strategies have been explored to mimic ?-helices. One of them is the linear terphenyl approach, introduced by HAMILTON and co-workers. If they are substituted correctly, linear terphenyls mimic the spatial positions of amino acid side chains on one side of a corresponding ?-helix. Several inhibitors based on that design have been presented, but the limiting factors of them are mainly their sometimes long synthetic assembly and notoriously poor solubility in an aqueous environment.This work contributes to a modular synthetic approach for the synthesis of teraryl based ?-helix mimetics, introduced by BREINBAUER and co-workers. Using this approach it is possible to synthesize teraryls in a one-pot style reaction, starting from three building blocks featuring different amino acid side chains. In a twofold SUZUKI reaction 5-substituted pyridine-3-boronic acid esters are coupled selectively to a phenyl core. In the course of this work, synthetic pathways towards new 5-substituted pyridine-3-boronic acid ester building blocks were established. These building blocks represent the side chains of alanine, serine, threonine, glutamic acid, and methionine.