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Title
Nicotinamide-Independent Asymmetric C=C-Reduction using Ene-Reductases / by Christoph Winkler
Additional Titles
Nicotinamide-Independent Asymmetric C=C-Reduction using Ene-Reductases
AuthorWinkler, Christoph
CensorFaber Kurt ; Gruber Karl
Published2013
Description255 Bl. : 2 Zsfassungen ; graph. Darst.
Institutional NoteGraz, Univ., Diss., 2013
Annotation
Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Bibl. ReferenceOeBB
Document typeDissertation (PhD)
Keywords (GND)Asymmetrische Synthese / Katalytische Hydrierung / Asymmetrische Synthese / Katalytische Hydrierung / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-53315 Persistent Identifier (URN)
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Nicotinamide-Independent Asymmetric C=C-Reduction using Ene-Reductases [8.08 mb]
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Abstract (German)

Asymmetrische katalytische Hydrierungen finden eine breite Anwendungsvielfalt in der asymmetrischen Synthese, da hier in einem Schritt bis zu zwei neue Stereozentren generiert werden können. Aus diesem Grund wurden übergangsmetall- und organo-katalytische Methoden zu einem hohen Standard entwickelt. Trotzdem lassen diese Methoden in Bezug auf Nachhaltigkeit und Umweltverträglichkeit einige Lücken offen, die durch die Anwendung von Ene-Reduktasen aus der Familie der Old Yellow Enzyme (OYE) geschlossen werden konnten. In der vorliegenden Dissertation wurde versucht, einige Schwächen dieses Systems, insbesondere die Abhängigkeit vom teuren Nicotinamid-Cofaktor, zu überwinden. Im ersten Kapitel wurden die vielfältigen synthetischen Anwendungen von Ene-Reduktasen zusammengefasst und mit der Synthese einer Reihe von GABA-Analogen erweitert. Damit Ene-Reduktasen Alkene reduzieren können, müssen die Substrate eine aktivierende Gruppe vorweisen. Die elektronische Aktivierung von Acrylsäureestern durch eine zweite elektronenziehende Gruppe wurde systematisch untersucht. Um die Abhängigkeit des Systems vom Nicotinamid-Cofaktor zu überwinden, wurde eine Reihe von nicht-natürlichen Hydrid- Donoren systematisch evaluiert. Analyse der Struktur-Aktivitätsdaten erlaubte generelle Regeln abzuleiten, um strukturelle und elektronische Eigenschaften von guten Co-Substraten zu definieren: Enone mit elektronenziehenden und -drückenden Gruppen in der alpha- bzw. beta-Position. Organische Solventien und Festphasenscavenger wurden eingesetzt, um die Enzym-Inhibition der phenolischen Co-produkte, die durch Oxidation der Hydrid-Donoren entstehen, zu minimieren. Weiters wurden zwei neue Mitglieder der OYE-Familie charakterisiert und zwei Nebenreaktionen der Ene-Reduktasen, z.B. die reduktive Dehalogenierung von ?-Halo- Acrylestern und die enzym-vermittelte Epoxidierung von Enonen mittels Wasserstoffperoxid, das durch eine Nicotinamid-Oxidase Nebenaktivität entsteht, genauer untersucht.

Abstract (English)

The catalytic asymmetric hydrogenation of C=C double-bonds generating up to two stereocenters is a highly demanded reaction and has been developed to a high standard using transition-metal or organo-catalysis. The biocatalytic equivalent is catalyzed by flavin-dependent ene-reductases from the old yellow enzyme (OYE) family, which provide a sustainable and green alternative to traditional methods. However, these enzymes suffer from several drawbacks which were addressed in this thesis by systematic optimization of reaction parameters.In order to highlight the synthetic utility of OYEs, several recent applications of these enzymes are highlighted in the introductory chapters. To get deeper insight into the required electronic activation, acrylic esters bearing an additional activating group were systematically investigated. To overcome the necessity of the co-factor NAD(P)H, a systematic library of artificial H-donors were successfully investigated as co-substrates as nicotinamide-substitute. Detailed analysis of the co-substrate-structure-activity data obtained allowed to delineate general rules to determine the structural and electronic requirements for a good H-donor, i.e. an enone bearing an electron-withdrawing and -donating substituent in the alpha- and beta-position, respectively. Since the phenolic co-products formed by oxidation of the artificial H-donors lead to enzyme-inhibition, various reaction-engineering techniques, such as in-situ product removal using solid-phase scavengers or the application of organic co-solvents as reaction medium, were successfully applied to shift the equilibrium towards completion. In addition, two novel members of the OYE family were characterized and two ene-reductase mediated side reactions, i.e. the reductive dehalogenation of ?-haloacrylic esters and the enzyme-mediated epoxidation of enones by hydrogen peroxide, formed through nicotinamide-oxidase-type side-activity were studied.

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