Titelaufnahme

Titel
Biogenesis and catabolism of diacylglycerols : role of stereochemistry / Thomas O. Eichmann
Verfasser/ VerfasserinEichmann, Thomas O.
Begutachter / BegutachterinZechner Rudolf ; Bogner-Strauß Juliane
Erschienen2012
Umfang122 Bl. : 2 Zsfassungen ; Ill., graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Diss., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. und in engl. Sprache
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (GND)Diglyceride / Stereochemie / Diglyceride / Stereochemie / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-44283 Persistent Identifier (URN)
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Biogenesis and catabolism of diacylglycerols [2.59 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Säugetiere speichern überschüssige Energie in Form von energiereichen Triglyzeride (TG). Ein Gleichgewicht zwischen TG-Auf- und Abbau ist unerlässlich für den Erhalt der Energie-Homöostase. Ein Ungleichgewicht kann zu Fettleibigkeit und Folgeerkrankungen wie Insulinresistenz (IR) und Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) führen. Im Abbau von TG übernimmt die Fettgewebs Triglyzerid Lipase (ATGL) den geschwindigkeits-bestimmenden, ersten Schritt und erzeugt dabei Diglyzeride (DG) und freie Fettsäuren (FS). Anhäufungen dieser Moleküle korrelieren mit Störungen der Insulinwirkung und können IR und T2DM auslösen. Dabei existieren drei stereochemisch unterschiedliche Formen von DG (sn-1,2; sn-1,3; sn-2,3), wobei nur sn-1,2 DG Protein Kinase C (PKC) aktiviert und so die Wirkung von Insulin unterbindet. Welche FS-Spezies bzw. welche Position im TG von ATGL bevorzugt gespalten wird, ist unbekannt. Folglich kann ein direkter Einfluss von ATGL auf die Signalwirkung von Insulin nicht ausgeschlossen werden. Ziel dieser Studie war es die FS- sowie Position-Selektivität der ATGL sowie die von Enzymen, welche dabei entstehendes DG verwenden, zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass ATGL langkettige FS an der zweiten Position von TG bevorzugt. Nach Aktivierung durch den Ko-Aktivator ?comparative gene identification-58? erweitert sich diese Selektivität auf die erste Position. Gebildetes sn-1,3 DG stellt das bevorzugte Substrat der anschließenden Abbaureaktion durch die Hormon-sensitive Lipase dar. Auch das Schlüsselenzym der TG-Synthese, die ?diacylglycerol-O-acyltransferase 2? (DGAT2), bevorzugt sn-1,3 DG. Dies lägt die Vermutung nahe, dass ATGL und DGAT2 im Zuge des Synthese/Abbau-Kreislaufes von TG aufeinander abgestimmt arbeiten. Weiters deuten es auf einen, durch ATGL gebildeten, separaten sn-1,3 DG Pool in der Zelle hin. Das Fehlen von sn-1,2 DG lässt vermuten das DG, welches aus dem Abbau von TG stammt, keinen direkten, negativen Einfluss auf die Wirkung von Insulin aufweist.

Zusammenfassung (Englisch)

In mammals, excessive energy is stored in form of energy-dense triacylglycerol (TAG). A tight balance between TAG synthesis and degradation is instrumental for maintaining energy homeostasis. Dysregulation of energy homeostasis is strongly associated with obesity and related disorders, like insulin resistance (IR) and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Adipose triglyceride lipase (ATGL) is rate-limiting for the initial step of TAG hydrolysis, generating diacylglycerol (DAG) and fatty acids (FAs). Accumulations of both lipids are correlated to defective insulin signaling, hence provoking IR and T2DM. DAG exist in three different stereochemical isoforms (sn-1,2; sn-1,3; sn-2,3), of which exclusively sn-1,2 DAG affects insulin signaling via activation of protein kinase C (PKC). So far the FA- and positional- (stereo-) selectivity of ATGL-dependent TAG hydrolysis is unknown. Yet a direct link between an imbalance in TAG hydrolysis and defective insulin signaling is likely. The objective of this study focused on the eludication of the FA- and stereoselectivity of ATGL as well as the stereoselectivity of enzymes involved in further DAG utilization. Results reveal that ATGL exhibits a strong preference for the hydrolysis of long-chain FA esters at the sn-2 position of TAG. This selectivity broadens to the sn-1 position upon stimulation of the enzyme by its co-activator comparative gene identification-58. Furthermore, ATGL-derived sn-1,3 DAGs are the preferred substrate for the consecutive hydrolysis by hormone-sensitive lipase. Interestingly, also diacylglycerol-O-acyltransferase 2 (DGAT2), which is a key enzyme of TAG synthesis, preferentially esterifies sn-1,3 DAG. This suggests, that ATGL and DGAT2 act coordinately in the hydrolysis/re-esterification of TAG and that ATGL creates a distinct pool of sn-1,3 DAG. The inability of ATGL to generate sn-1,2 DAG suggests that TAG-derived DAG cannot directly impair insulin signaling via PKC activation.