Titelaufnahme

Titel
Characterization of mechanosensitive pathways in human vascular smooth muscle / vorgelegt von Sara Browne
Verfasser/ VerfasserinBrowne, Sara
Begutachter / BegutachterinGroschner Klaus
Erschienen2012
UmfangVII, 59 Bl. : 2 Zsfassungen ; Ill., graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Dipl.-Arb., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. und engl. Sprache
SpracheEnglisch
DokumenttypDiplomarbeit
Schlagwörter (GND)Koronarendoprothese / Restenose / Proliferation / Glatte Muskulatur / Koronarendoprothese / Restenose / Proliferation / Glatte Muskulatur / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-40499 Persistent Identifier (URN)
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Characterization of mechanosensitive pathways in human vascular smooth muscle [14.09 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Koronare Stentimplantation wird oft gefolgt von Restenose. Diese abermalige Gefäßverengung wird verursacht durch die Bildung einer Neontima, welche großteils aus proliferativen glatten Muskelzellen besteht. Während der Stentimplantation wird die Gefäßwand einer mechanischen Belastung ausgesetzt, welche die Zellproliferation begünstigen könnte. Dehnung der Zellmembran kann Ca2+-Einstrom durch dehnungsaktivierte Kanäle auslösen. Auf diesem Wege könnten Ca2+-abhängige Transkriptionsfaktoren aktiviert werden, die die Zellproliferation fördern, wie etwa Nuclear Factor of Activated T-cells (NFAT).Wir nahmen an, dass Ionenkanäle aus der Familie der transient receptor potential canonical (TRPC) Kanäle und/oder speicherregulierte Orai-Kanäle Ca2+-Eintrittswege darstellen, die durch mechanischen Stress reguliert werden und mit der NFAT-Aktivierung gekoppelt sind. In Gefäßmuskelzellen wurde die NFAT-Aktivierung in Abhängigkeit von Rezeptor-Stimulation, Speicherentleerung und Dehnung sowie die NFAT-Hemmung durch die Pyrazolverbindung Pyr3 untersucht. Pyr3 zeigte eine starke Hemmung der NFAT-Aktivierung in Gefäßmuskel- und Endothelzellen. Ursprünglich wurde angenommen, dass Pyr3 selektiv TRPC3 hemmt. Neueste Ergebnisse deuten jedoch daraufhin, dass Pyr3 generell den speicherabhängigen Ca2+-Einstrom hemmt. Gefäßmuskelzellen wurden auf elastischen Membranen gedehnt, um zu untersuchen, ob NFAT durch einen einzelnen, statischen Dehnungsreiz aktiviert werden kann. Experimente mit glatten Muskelzellen aus porzinen Aorten deuteten auf eine dehnungsabhängige NFAT-Aktivierung hin. Humane Aortenmuskelzellen zeigte keine signifikante NFAT-Aktivierung durch Dehnung. Die bis jetzt gewonnenen Ergebnisse sprechen gegen eine Aktivierung des NFAT-Signalweges durch eine einzelnen Dehnungsreiz in humanen Gefäßmuskelzellen. Weitere Experimente sind notwendig, um die Mechanismen der Mechanosensititivät im humanen Gefäßmuskel aufzuklären.

Zusammenfassung (Englisch)

Coronary stent implantation is often followed by in-stent restenosis. This re-narrowing of the vessel results from the formation of neointima, which is mainly composed of proliferative smooth muscle cells. In the stenting procedure, the vessel wall is subjected to mechanical strain, which might promote cell proliferation. Stretching the cell membrane is considered to trigger Ca2+ influx through stretch-activated channels, thereby activating Ca2+ dependent transcription factors that promote cell proliferation, such as the nuclear factor of activated T-cells (NFAT). We hypothesized that transient receptor potential canonical (TRPC) channels and/or store-operated Orai channels constitute Ca2+ entry pathways sensitive to mechanical stress and linked to NFAT activation.NFAT activation was characterized in vascular cells in response to receptor-stimulation, store-depletion, and stretch, as well as NFAT inhibition by the pyrazole compound Pyr3. Store-operated Ca2+ entry, induced by thapsigargin, effectively activated NFAT, which indicates that store-operated Ca2+ channels are involved in NFAT activation. Pyr3 potently inhibited NFAT activation in vascular smooth muscle, as well as in endothelial cells. Pyr3 was originally proposed to be a selective TRPC3 inhibitor. However, recent findings suggest that Pyr3 generally inhibits store-operated Ca2+ entry.Cultured vascular smooth muscle cells were stretched on flexible membranes to explore whether NFAT activation could be triggered by single static stretch. Stretching experiments with porcine aortic smooth muscle cells implied stretch-mediated NFAT activation. Human aortic smooth muscle cells did not display significant NFAT activation in response to stretch. The results obtained so far argue against a sensitivity of human vascular smooth muscle NFAT signaling to a single, tonic increase in mechanical stress. Further experiments are needed to elucidate the mechanisms of mechanosensation in human vascular smooth muscle.