Titelaufnahme

Titel
Baclofen und Baclofen-Prodrugs: Deskriptive und mechanistische Studien zum Membrantransport / vorgelegt von Elisabeth Pendl
Verfasser/ VerfasserinPendl, Elisabeth
Begutachter / BegutachterinSchmid Martin
Erschienen2012
Umfang121 Bl. : 2 Zsfassungen ; Ill., graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Dipl.-Arb., 2012
Anmerkung
Zsfassung in dt. und engl. Sprache
SpracheDeutsch
DokumenttypDiplomarbeit
Schlagwörter (GND)Baclofen / Membrantransport / Baclofen / Membrantransport / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-38668 Persistent Identifier (URN)
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Baclofen und Baclofen-Prodrugs: Deskriptive und mechanistische Studien zum Membrantransport [2.14 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Baclofen wird zur Behandlung von schweren spastischen Zuständen eingesetzt. Frühere Studien zeigten, dass die Konzentration von Baclofen im Zentralnervensystem (ZNS) nach peroraler oder intravenöser Applikation nur sehr gering sind und es somit schwierig ist einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Diese Tatsache führte dazu Baclofenderivate zu entwickeln, mit dem Ziel die Baclofenkonzentration im ZNS zu erhöhen. Zunächst wurden von Herber (2002) Baclofenester synthetisiert, basierend auf der Annahme, dass sie im Gewebe gespalten werden und aufgrund der höheren Lipophilie die Blut-Hirn-Schranke besser passieren können. Leisen konnte 2003 nachweisen, dass es sich bei diesen Baclofenestern um P-gp Substrate handelt, was zur Folge hat, dass die ZNS-Gewebekonzentrationen von Baclofen deutlich geringer sind als erwartet. Daraufhin wurden von Mosad Soliman (2010) Baclofencarbamate synthetisiert, in der Annahme, dass ihre Disposition in der Biophase ZNS höher ist, als die der jeweiligen Ester. In der vorliegenden Arbeit galt es ? neben der Bestimmung der Permeabilität dieser Carbamate - herauszufinden ob sie Substrate für P-gp und/oder OATP (OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3, OATP1A2) darstellen. Die Permeabilität dieser Carbamate sowie deren Affinität zu den zuvor erwähnten Transportern wurde mit Hilfe von vier verschiedenen Zelllinien (Xenopus laevis Oozyten, Caco-2-, hCMEC/D3-, LLC-PK1/MDR1-Zellen) ermittelt. Die Quantifizierung der permeierten Arzneistoffmenge erfolgte mit einem LC-MS/MS- bzw. HPLC-UV-System.Die vorliegende Studie zeigt, dass Baclofencarbamate eine höhere Permeabilität als ihre Muttersubstanz Baclofen aufweisen. Darüberhinaus konnte herausgefunden werden, dass weder Baclofen noch die entsprechenden Carbamate Affinität zum Uptake-Transporter OATP zeigen. Durch den Einsatz von Caco-2- und LLC-PK1/MDR1-Zellen ließ sich ermitteln, dass Baclofen-Carbamate nicht mit P-gp interagieren, Baclofen hingegen eine geringe Affinität zu P-gp aufweist.

Zusammenfassung (Englisch)

Baclofen is applied for the treatment of severe spastic disorders. Previous studies have shown that in case of orally and intravenously administered Baclofen, concentration in the central nervous system (CNS) is very low, thus its difficult to obtain a therapeutical effect. For this reason, the aim was to develop Baclofen-derivates which may lead to higher brain concentration. Firstly esters of the Baclofen were synthezised by Herber (2002), based upon the presumption that they are cleaved in the tissue and - based on the fact that they are more lipophilic ? could a lot easier pass the blood-brain-barrier. However a study done by Leisen (2003) showed that these esters are P-gp substrates, the consequence being that the concentration of Baclofen in CNS is less than expected. Subsequently Mosad Soliman (2010) synthesized Baclofen-Carbamates assuming that these carbamates would be superior to the respective ester regarding biophase ZNS.In addition to determine the permeability of these carbamates, the aim of this study was to evaluate whether they are substrates for the Efflux-Transporter P-gp and/or the Uptake-Transporter OATP (OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3, OATP1A2). The permeability of these Carbamates as well as their affinity to prior mentioned transporters was determinened by the use of four different cellines (Xenopus laevis oocytes, Caco-2-, hCMEC/D3-, LLC-PK1/MDR1-cells). The permeated amount of these substances was quantified by using LC-MS/MS-, respectively HPLC-UV- systems.In this study Baclofencarbamates exhibit higher permeability than the parent substance Baclofen. Furthermore it was found that neither Baclofen nor the respective Carbamates show affinity to OATP. By means of Caco-2- and LLC/PK1-cells we could reveal that Carbamates dont interact with P-gp, while Baclofen itself shows little affinity to P-gp.