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Title
Molecular mechanisms of fatty acid induced lipotoxicity / von Christopher Uschnig
AuthorUschnig, Christopher
CensorKohlwein Sepp-Dieter
Published2011
DescriptionIV, 103 Bl. : Zsfassung ; Ill., graph. Darst.
Institutional NoteGraz, Univ., Masterarb., 2011
Annotation
Zsfassung in dt. Sprache
LanguageEnglish
Document typeMaster Thesis
Keywords (GND)Lipasen / Transposon-tagging / Saccharomyces cerevisiae / Lipasen / Transposon-tagging / Saccharomyces cerevisiae / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-29160 Persistent Identifier (URN)
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Molecular mechanisms of fatty acid induced lipotoxicity [7.01 mb]
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Abstract (German)

Triacylglycerole stellen einen wichtigen Energiespeicher in der Hefe dar. Sie bilden ebenso Vorstufen für die Membranlipidsynthese, und beeinflussen somit Zellwachstum und die Zellteilung. Bei einem Fehlen der Triacylglycerol-Synthese reagieren die Zellen sehr empfindlich auf überschüssige ungesättigte Fettsäuren. Andererseits kann ein gesteigerter Fettabbau und der daraus resultierende Anstieg an Diacylglycerolen (DG) und freien Fettsäuren auch lipotoxische Effekte auf Zellen ausüben. Ziel dieser Arbeit war es jene Faktoren zu identifizieren, die für die Fettsäure-Sensitivität verantwortlich sind.In einem ersten experimentellen Ansatz wurde die Triacylglycerol-Lipase Tgl4p, die ein funktionelles Ortholog zur Säugerlipase ATGL ist, in ca 4700 Einzel-Deletionsmutanten überexprimiert. Es wurden 17 Mutanten identifiziert, die ein durch Tgl4p Überexpression bedingtes schlechtes Wachstum aufwiesen. Bei den betroffenen Genen handelte es sich u.a. um COA4, COX17, QCR9, YKT9 und LIP5, die für die Zellatmung von Bedeutung sind. Auch die Transkriptionsfaktoren Ino2p/Ino4p, die eine zentrale Rolle bei der Genregulation der Phospholipidsynthese spielen, sind notwendig, um einer Tgl4p Überexpression gegenzusteuern.In einem weiteren Ansatz wurde versucht durch Transposon-Mutagenese Gene zu identifizieren, die bei Stämmen ohne Triacylglycerol-Synthese für die Oleat und Palmitoleat induzierte Lipotoxizität verantwortlich sind. Summa summarum haben diese Studien eine unerwartete physiologische Verbindung der Lipolyse zur Mitochondrien-Funktion aufgezeigt, und die enge regulatorische Wechselwirkung der Phospholipid- und Neutrallipid-Biosynthese in Hefe bestätigt.

Abstract (English)

Triacylglycerols are important energy reservoirs in yeast. In addition, they serve important functions as precursors for membrane lipids and thus drive cellular growth and cell cycle progression. Cells lacking triacylglycerol synthesis are very sensitive against excess unsaturated fatty acids. On the other hand, increased lipolysis that results in excess diacylglycerols and free fatty acids, may induce lipotoxic effects. It was the aim of this study to identify factors that are responsible for fatty acid sensitivity.In a first experimental approach, Tgl4p, the yeast ortholog of mammalian adipose triglyceride lipase ATGL, was over-expressed in about 4700 single yeast deletion mutants. A total of 17 mutants were identified that were unable to grow upon Tgl4p over-expression. Among the affected genes were COA4, COX17, QCR9, YKT9 and LIP5, which play an important role in mitochondrial respiration. In addition, the transcription factors Ino2p/Ino4p, which play a central role in the regulation of phospholipid biosynthesis, were found to be essential to counteract over-expression of the Tgl4p lipase.A second approach was aimed at identifying genes that are responsible for oleate and palmitoleate-induced toxicity in a strain lacking triacylglycerol synthesis. In summary, these studies uncovered an unexpected link between lipolysis and mitochondrial function, and underscore the close regulatory interaction between phospholipid and neutral lipid synthesis, in yeast.