Titelaufnahme

Titel
NT-3/TRKC regulated proteins : the functional role of cofilin in the biology of medulloblastoma / Kerstin Lehner
Verfasser/ VerfasserinLehner, Kerstin
Begutachter / BegutachterinKungl Andreas ; Ströbel Thomas
Erschienen2010
UmfangXVI, 164 Bl. : Ill., graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Diss., 2010
Anmerkung
Zsfassung in dt. Sprache
SpracheEnglisch
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (GND)Neuroblastom / Rezeptor-Tyrosinkinasen / Cofilin / Neuroblastom / Rezeptor-Tyrosinkinasen / Cofilin / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-21273 Persistent Identifier (URN)
Zugriffsbeschränkung
 Das Werk ist frei verfügbar
Dateien
NT-3/TRKC regulated proteins [1.8 mb]
Links
Nachweis
Klassifikation
Zusammenfassung (Deutsch)

Das Medulloblastom (MB) ist der häufigste maligne Gehirntumor des Kindesalters. Die Behandlung des MB umfasst die chirurgische Tumorentfernung, Strahlentherapie und Chemotherapie. Voraussetzung für relevante Fortschritte in der Therapie des MB ist ein besseres Verständnis der Biologie dieses Tumors.Eine aktuelle Studie untersuchte die Rolle von TrkC im MB, eine Rezeptor-Tyrosinkinase, deren Expression mit einer günstigen Prognose korreliert wird. Nach TrkC-Aktivierung mit Neurotrophin-3 wurde verminderte Expression des zytoskelettären Proteins Cofilin gefunden.In dieser Studie erforschten wir die Rolle von Cofilin in zellulären Funktionen von MB/cPNET Zelllinien. Die Expression des Hämagglutinin-getaggten Cofilin in DAOY und PFSK-1 Klonen führte zu vermehrter Zellproliferation im Vergleich zu Empty-Vector (EV) Kontrollzellen. D425Med Klone mit einer stabilen Cofilin Expression zeigten eine verminderte Zellmotilität und Resistenz gegenüber Chemotherapeutika und Bestrahlung.Zur Erforschung des zugrunde liegenden Mechanismus der Apoptoseresistenz in D425Med Klonen bestimmten wir intrazelluläre Chemotherapeutika-Konzentrationen, das mitochondriale Membranpotential, zelluläre Glutathion-Level, die Glutathione-S-Transferase-Aktivität und intrazelluläre ATP-Level. Es wurden keine Änderungen im Vergleich zu EV-Kontrollzellen festgestellt. Mittels Western Blot fanden wir verminderte Level der pro-apoptotischen Proteine Bad, Bid, Caspase 3, Caspase 10 und DR5 sowie der anti-apoptotischen Proteine Bcl-XL, FLIP und IAP1 in D425Med-Cofilin Klonen. Die pro-apoptotischen Proteine Caspase 7 and HtrA2 zeigten gesteigerte Expression. Die Änderungen in der Expression von Apoptose-abhängigen Proteinen könnte die Resistenz von D425Med Cofilin Klonen gegenüber Chemotherapeutika und Bestrahlung beeinflussen.Diese Studie beweist eine Rolle des Cofilin Moleküls in der Biologie des MB, aber die Frage wie Cofilin die Änderung in den zellulären Funktionen kontrolliert bleibt zu klären.

Zusammenfassung (Englisch)

The medulloblastoma (MB) is the most frequent malignant brain tumour of childhood. Treatment of MB includes surgical tumour resection, radiotherapy, and chemotherapy. Improving the knowledge of tumour biology is fundamental to improve the clinical management of children with MB.A recent study investigated the role of TrkC in MB, a receptor tyrosine kinase whose expression is correlated with a favourable survival outcome. Upon neurotrophin-3 mediated TrkC activation decreased levels of the cytoskeletal protein Cofilin were found.In this study we investigated the role of Cofilin in the cellular functions of MB/cPNET cells. Expression of hemagglutinin-tagged Cofilin in DAOY and PFSK-1 clones led to enhanced proliferation rates when compared to empty-vector (EV) control cells. D425Med clones stably expressing Cofilin showed a decrease in cell motility. Moreover, D425Med Cofilin clones significantly increased their resistance towards cytotoxic drugs and irradiation.To study the underlying mechanism of apoptosis resistance in D425Med clones, we determined the intracellular drug accumulation, the mitochondrial membrane potential, cellular glutathione levels, glutathione-S-transferase activity, and intracellular ATP levels. However, we did not find any alteration when comparing Cofilin and EV-control clones. Using western blot analysis, we found the pro-apoptotic proteins Bad, Bid, caspase 3, caspase 10, and DR5 as well as the anti-apoptotic proteins Bcl-XL, FLIP, and IAP1 to be down-regulated upon Cofilin over-expression. Surprisingly, the pro-apoptotic proteins caspase 7 and HtrA2 revealed an increase in protein levels. The expressional changes of the apoptosis-related proteins may influence the resistance of cells towards cytotoxic agents and irradiation.This thesis proved a role for the Cofilin molecule in the biology of MB, but the question of how Cofilin controls the changes in cellular functions remains to be clarified.

Statistik
Das PDF-Dokument wurde 62 mal heruntergeladen.