Titelaufnahme

Titel
Polyethylenglykol 400 : ADME-Unterschiede der Oligomere in vivo und in silico / Scheicher Bernhard
Verfasser/ VerfasserinScheicher, Bernhard
Begutachter / BegutachterinSpahn-Langguth Hilde
Erschienen2010
UmfangVII, 71 Bl. : Zsfassung ; graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Dipl.-Arb., 2010
SpracheDeutsch
DokumenttypDiplomarbeit
Schlagwörter (GND)Polyethylenglykole / Oligomere / Molekülmasse / Polyethylenglykole / Oligomere / Molekülmasse / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-17766 Persistent Identifier (URN)
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Zusammenfassung (Deutsch)

Polyethylenglykole sind Produkte der Polymerisation von Ethylenoxid Das Gemisch PEG 400 besteht aus verschiedenen kettenförmigen Oligomeren, mit einer Molekülmasse von 238 bis 634, wobei jene mit 370 bzw. 414 den größten Anteil besitzen.Aufgrund der mit steigendem Molekulargewicht einhergehenden Kettenverlängerung ist ein Unterschied der pharmakokinetischen Parameter sowie physikalisch-chemischer Eigenschaften der verschiedenen Oligomere zu erwarten. In dieser Arbeit wurden daher Plasmadaten aus einer früheren Rattenstudie für eine pharmakokinetische Modellierung verwendet.Weiters wurden mittels in-silico-Methoden Vorhersagen über physikalisch-chemische Eigenschaften erarbeitet und diese ebenfalls auf Korrelationen mit der Kettenlänge/Molmasse hin untersucht.Ergebnisse beider Methoden zeigen einen Abfall der oralen Bioverfügbarkeit mit steigendem Molekulargewicht der Oligomere, vor allem ab PEG 414. Die aus der Modellierung erhaltenen Werte der AUC zeigen sowohl für intravenöse als auch orale Applikation einen Rückgang mit steigender Kettenlänge. Dies könnte eine Auswirkung der kleiner werdenden Halbwertszeit sein. Weitere Korrelationen mit der Molmasse weisen Clearance (steigt bei höheren Oligomeren) sowie initiales Verteilungsvolumen (fällt mit steigender Kettenlänge) auf. Bei oraler Applikation sinken die Cmax-Werte mit steigender Kettenlänge/Molmasse, steigen jedoch für Tmax..Bezogen auf physikalisch-chemische Eigenschaften der Oligomere, zeigt sich ein Abfall der Lipophilie bei höheren Oligomeren. Die logP-Werte (Moriguchi-Modell) reichen dabei von -1,19 (PEG 238) bis -3,49 (PEG 634). Dies reflektiert eine ebenfalls auftretende Erhöhung der Polarität.Die Prädiktion für die Metabolisierung zeigt vor allem Cytochrom-P450-Isoenzym 1A2 als mit hoher Wahrscheinlichkeit relevant für den Abbau der Oligomere. Sowohl Werte für Km als auch Vmax spiegeln für dieses Enzym bei größerer Kettenlänge/Molmasse des Oligomers eine höhere intrinsische Clearance wider.

Zusammenfassung (Englisch)

Polyethylene glycols are polymers prepared by polymerization of ethyleneoxide. PEG 400 represents a mixture of different oligomers between molecular weight of 238 and 634, where PEG 370 and PEG 414 oligomers are the major components.Because of an increasing chain-length along with higher molecular weight, pharmacokinetic parameters as well as physical and chemical properties of the oligomers may differ. In this thesis plasma levels of the ten most abundant oligomers, which were taken from a former in-vivo study with rats, have been used for pharmacokinetic modeling to investigate possible correlation of the chain-length and pharmacokinetic parameters.Furthermore in-silico methods were used to predict physicochemical properties to evaluate a possible correlation of parameters with chain-length/molecular weight.Results of both approaches show a decrease of oral bioavailability for higher oligomers. Especially for PEGs above a molecular weight of 414 the bioavailability even decreases more distinctive. A reason for the reduction may be that half-life becomes smaller by increasing chain-length. In addition, a correlation exists between clearance (increases with higher molecular weight) and initial volume of distribution (decrease with increasing chain-length). Referring to oral application, values for Cmax become smaller along with increasing chain length, while the corresponding Tmax values increase.Differences of the single oligomers with respect to physical and chemical properties show a decrease in lipophilicity with higher molecular weight. LogP-values (Moriguchi model) range from -1.19 (PEG 236) to -3.49 (PEG 634). The fact that polarity is getting higher with increasing chain length may be the reason for lower lipophilicity.Predictions for the metabolism show that cytochrom-P450-isozyme 1A2 may play a major role in the metabolic clearance process. Values for Km and Vmax result in higher intrinsic clearance for oligomers with higher chain length.