Titelaufnahme

Titel
Molecular mechanisms of nitroglycerin bioactivation / Beretta Matteo
Verfasser/ VerfasserinBeretta, Matteo
Begutachter / BegutachterinMayer Bernhard-Michael ; Gruber Karl
Erschienen2009
UmfangII, 164, 4 Bl. Anh. : Zsfassung ; graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Diss., 2009
SpracheEnglisch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (GND)Nitroglycerin / Bioaktive Verbindungen / Nitroglycerin / Bioaktive Verbindungen / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-7982 Persistent Identifier (URN)
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Molecular mechanisms of nitroglycerin bioactivation [3.42 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Nitroglycerin (GTN) wird wegen seiner dilatierenden Wirkung auf Kapazitätsgefäße und größere Koronararterien für die Behandlung von koronarer Herzkrankheit verwendet. Der genaue Wirkmechanismus von GTN ist unbekannt, jedoch nimmt man an, dass im Zuge der Bioaktivierung Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt wird. Trotz ansonsten geringer Nebenwirkungen organischer Nitrate führt kontinuierliche Verabreichung von GTN zu einem Verlust der hämodynamischen Wirkung innerhalb von 24-48 Stunden. Dieses Phänomen der Nitrattoleranz könnte durch erhöhten oxidativen Stress, verringerte Thiol-Level oder verminderten GTN Metabolismus ausgelöst werden. An der Bioaktivierung von GTN scheint hauptsächlich ALDH2 beteiligt zu sein, da dieses Enzym hohe Affinität für GTN aufweist und die Bildung von 1,2-Glyceroldinitrat und Nitrit katalysiert, aber der Mechanismus dieser Reaktion ist noch nicht geklärt. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit über ALDH2-katalysierte GTN-Bioaktivierung sind: (i) die direkte Bildung von NO während der Reaktion, was darauf hinweist, dass Nitrit über 2-Elektronen-Reduktion und NO über 3-Elektronen-Reduktion gebildet wird; (ii) GTN-vermittelte Inaktivierung von ALDH2 und teilweise Reaktivierung durch Thiole in vitro; (iii) Bildung von Superoxid, wodurch die Bioverfügbarkeit von NO herabgesetzt werden könnte, was eine weitere mögliche Ursache von Nitrattoleranz darstellen würde. Diese Studie zeigt außerdem, dass (iv) Ascorbat-Mangel von Meerschweinchen zu Nitrattoleranz führte, die mit verringerter ALDH2-Aktivität einher ging; (v) die cytoplasmatische ALDH1 ebenfalls GTN zu NO reduzieren kann, wenn auch mit geringerer Affinität als ALDH2; (vi) die Reaktion von Ascorbat mit GTN nicht-enzymatisch zur NO-Bildung führen kann; (vii) die mitochondriale Atmungskette, die Nitrit zu NO reduzieren könnte, nicht an der GTN-Bioaktivierung beteiligt ist.

Zusammenfassung (Englisch)

Nitroglycerin (GTN), the best known vasodilator, has been used for the treatment of angina pectoris since the 19th century. Its mechanism of action is unknown; however it is believed to act through nitric oxide (NO) release. GTN increases blood supply to the heart and reduces venous return and cardiac preload. Although GTN is considered safe, continuous administration results in a complete loss of hemodynamic effects within 24-48 hours (nitrate tolerance). Increased oxidative stress, reduced thiols or impaired GTN metabolism, resulting in lower NO bioavailability in vascular smooth muscle are the main hypotheses to explain this phenomenon. As a pro-drug, GTN needs to be biotransformed to release the active compound. ALDH2 seems to be the key enzyme of GTN bioactivation due to its high GTN affinity and specific formation of the 1,2-glyceryl dinitrate isomer along with nitrite, but the mechanism underlying this reaction is still elusive.The main findings of this work concerning ALDH2-catalyzed GTN bioactivation are (i) direct NO formation produced during the reaction, suggesting 3-electron GTN reduction yielding NO beside 2-electron reduction yielding nitrite; (ii) ALDH2 inactivation during GTN metabolism and its partial restoration by thiols in vitro; (iii) co-generation of superoxide, which limits NO bioavailability and might partially explain nitrate tolerance. Additionally, this study shows that (iv) ascorbate deficiency in guinea pigs led to nitrate tolerance associated with reduced ALDH2 activity; (v) also cytoplasmic ALDH1 can reduce GTN to NO, although with lower affinity than ALDH2, thus contributing to the high-Km pathway of GTN biotransformation; (vi) ascorbate or a derivative can interact with GTN non-enzymatically yielding NO; (vii) the mitochondrial respiratory chain, which could reduce nitrite to NO, is not involved in GTN bioactivation.