Titelaufnahme

Titel
Rolle von reaktiven Sauerstoffspezies bei der vaskulären Dysfunktion / vorgelegt von: Mirjam Spachinger
Verfasser/ VerfasserinSpachinger, Mirjam
Begutachter / BegutachterinSchmidt Kurt ; Mayer Bernhard-Michael
Erschienen2009
UmfangII, 86 Bl. : Zsfassung ; graph. Darst.
HochschulschriftGraz, Univ., Diss., 2009
Anmerkung
Zsfassung in engl. Sprache
SpracheDeutsch
Bibl. ReferenzOeBB
DokumenttypDissertation
Schlagwörter (GND)Nitroglycerin / Angina pectoris / Nitroglycerin / Angina pectoris / Online-Publikation
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-7877 Persistent Identifier (URN)
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Rolle von reaktiven Sauerstoffspezies bei der vaskulären Dysfunktion [1.17 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Langzeittherapie mit Nitroglycerin (GTN) führt zu einem starken Verlust der gefäßerweiternden Wirkung. Die dieser Nitrattoleranz zugrunde liegenden Mechanismen sind bislang nicht völlig geklärt, doch handelt es sich wahrscheinlich um verminderte Bioaktivierung von GTN, sowie vermehrte oxidative Inaktivierung von Stickstoffmonoxid (NO). Dies führt durch verminderte Aktivierung der sGC zu verringerter Relaxation der glatten Muskulatur. Weiters gibt es Hinweise, dass Langzeitbehandlung mit GTN die NO-Biosynthese hemmt, indem es eine Dysfunktion der eNOS induziert, sowie eine Inaktivierung der sGC hervorruft. Da bekannt ist, dass GTN oxidativen Stress auslöst, war das Ziel dieser Arbeit, herauszufinden ob reaktive Sauerstoffspezies für die negativen Effekte von GTN auf eNOS und sGC verantwortlich sind. Die Versuche wurden mit kultivierten Endothelzellen der Schweineaorta (ECAP), welche eNOS und sGC exprimieren, und Fibroblasten der Rattenlunge (RFL-6), die sGC aber keine eNOS exprimieren, durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass Behandlung von ECAP oder RFL-6 mit Antioxidantien, Scavengern von Superoxid und/oder Peroxinitrit (welches aus der Reaktion zwischen Superoxid und NO entsteht) durchwegs die GTN-induzierte Dysfunktion von eNOS und sGC nicht verhindern konnte, außer Tetrahydrobiopterin, das ein eNOS Cofaktor mit antioxidativen Eigenschaften ist, und Hydralazin, ein Antihypertensivum und mutmaßlicher Peroxinitrit-Scavenger. Jedoch war Tetrahydrobiopterin sowohl in ECAP, wie auch RFL-6 wirksam und schützte sowohl eNOS als auch sGC, wohingegen Hydralazin in ECAP inaktiv war und nur die sGC in RFL-6 schützte. Da alle anderen getesteten Scavenger unwirksam waren und die Behandlung der Zellen mit dem Peroxinitrit-Donor SIN-1 oder dem Superoxid generierenden Menadion in keiner Weise die negativen Effekte von GTN nachahmen konnte, ist es unwahrscheinlich, dass die GTN-induzierte Dysfunktion von eNOS und sGC durch die Bildung dieser Sauerstoffspezies verursacht wird.

Zusammenfassung (Englisch)

Chronic treatment with nitroglycerin (GTN) results in a pronounced loss of vasodilator efficacy. The mechanisms underlying this nitrate tolerance are not completely understood but most likely involve impaired bioactivation of GTN as well as enhanced oxidative inactivation of nitric oxide (NO) leading to a diminished activation of soluble guanylate cyclase and thus smooth muscle relaxation. Moreover, long-term treatment with GTN is also discussed to impair the biosynthesis of NO by inducing dysfunction of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and to inactivate sGC. Since it is well established that GTN induces oxidative stress, the present study was aimed at clarifying whether reactive oxygen species are responsible for the deleterious effects of GTN on eNOS and sGC function. Experiments were performed with cultured porcine aortic endothelial cells (ECAP), which express both eNOS and sGC, and rat lung fibroblast (RFL-6 cells), which express sGC but not eNOS. The results revealed that - in general - treatment of ECAP or RFL-6 cells with antioxidants, scavengers of superoxide, and/or scavengers of peroxinitrite (which arises from the reaction between superoxide and NO) did not prevent GTN-induced dysfunction of eNOS and sGC. The only exceptions were tetrahydrobiopterin, an eNOS cofactor with antioxidative properties and hydralazine, a hypotensive drug and alleged peroxynitrite scavenger. Both compounds behaved differently in that tetrahydrobiopterin was active in ECAP and RFL-6 cells and protected both eNOS and sGC, whereas hydralazine was inactive in ECAP and only protected sGC in RFL-6 cells. Nonetheless, since all other superoxide/peroxinitrite scavengers tested were inactive, and treatment of the cells with the peroxinitrite donor SIN-1 or the superoxide generator menadione did not mimic the deleterious effect of GTN, it is most likely that GTN-induced dysfunction of eNOS and sGC cannot be attributed to the formation of superoxide or peroxynitrite.