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Title
The establishment of a new CBE Gaucher mouse model / Gratzer Kristina Luise, BSc
AuthorGratzer, Kristina Luise
CensorRömer, Heinrich
PublishedGraz, 2017
Description63 Blätter : Illustrationen, Diagramme
Institutional NoteKarl-Franzens-Universität Graz, Masterarbeit, 2017
Annotation
Zusammenfassungen in Deutsch und Englisch
LanguageEnglish
Document typeMaster Thesis
Keywords (GND)Gaucher-Krankheit / Parkinson-Krankheit / Glucosylceramidase / Inhibitor / Maus
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-113022 Persistent Identifier (URN)
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The establishment of a new CBE Gaucher mouse model [3.68 mb]
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Abstract (German)

Die Gaucher Krankheit (GD) entsteht durch eine Mutation auf dem -Glucocerebrosidase Gen (GBA) und sie gilt als die häufigste lysosomale Speicherkrankheit. Als Folge der reduzierten Enzymaktivität von Glucocerebrosidase (GCase) kommt es zu einer intrazellulären Akkumulation von Glucosylceramid. Die Parkinson Krankheit (PD) zählt zu den häufigsten neurodegenerativen Krankheiten und gilt als die häufigste unter den Synucleinopathien. PD ist charakterisiert durch den Verlust von dopaminergen Neuronen und durch die Bildung von neuronalen Einschlüssen, die hauptsächlich aus -Synuclein bestehen (Lewy Körperchen). In den letzten Jahren wurde eine Verbindung zwischen GD und PD beschrieben. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit an Parkinson zu erkranken in Trägern von GBA Mutationen erhöht. Zusätzlich wurde eine positive Feedbackschleife gefunden, bei der reduzierte Enzymaktivität von GCase zu erhöhten -Synuclein Konzentrationen führt. In der vorliegenden Studie wurde ein gut etabliertes Mausmodell für PD benutzt, bei dem humanes Wildtyp--Synuclein überexprimiert wird. Dieses Modell wurde mit einem chemisch induzierten in vivo Gaucher Modell kombiniert. Die transgenen und nicht transgenen Mäuse wurden entweder mit CBE, einem Inhibitor von GCase, oder mit Vehikel behandelt. Danach wurden die Motorfähigkeiten bewertet und Immunofluoreszenzuntersuchungen durchgeführt. Die Behandlung mit CBE führte zu leicht gestörtem Motorverhalten und induzierte neuroinflammatorische Prozesse. Des Weiteren konnte ein Trend beobachtet werden, bei dem sich herausstellte, dass die reduzierte GCase Einfluss auf die Akkumulation von -Synuclein in transgenen Mäusen hat. Damit bildet diese Studie die Grundlage für die Etablierung eines neuen CBE Gaucher Mausmodells, das die Pathologien von PD und GD reflektiert. Dies ist ein wichtiger Schritt, der den Weg für neue therapeutische Strategien für PD ebnet.

Abstract (English)

Gaucher disease (GD) is the most common lysosomal storage disorder. The main pathological hallmark is the intracellular accumulation of glucosylceramide and glucosphingosine as a result of reduced glucocerebrosidase (GCase) enzyme activity due to mutations on the -glucocerebrosidase gene (GBA). Parkinsons disease (PD) is a frequent neurodegenerative disorder and the most common synucleinopathy. It is characterized by dopaminergic loss and the formation of neuronal inclusions that mainly consist of the -synuclein protein, also known as Lewy bodies. Recently, a link between GD and PD has been described. Thus, carrying GBA mutations is an important risk factor for developing PD. Additionally a positive feedback loop was described, where deficient GCase activity leads to increased -synuclein levels. Until now, there exists no suitable mouse model that reflects the pathologies of both diseases. In the present study a well established mouse model for PD, over-expressing human wildtype -synuclein was combined with a chemically induced in vivo Gaucher model. Transgenic and non-transgenic mice were treated with either CBE, a kovalent inhibitor of GCase or vehicle followed by the assessment of motor behavior and immunofluorescent investigations. The treatment with CBE led to slightly decreased motor skills and induced neuroinflammatory processes by observable microgliosis and astrogliosis. In addition, a trend of CBE impact on -synuclein accumulation in transgenic mice was observable. These data indicate an impact of deficient GCase activity on motor behavior and brain pathology of transgenic and non-transgenic mice. This study provides the foundation for the establishment of a new CBE Gaucher mouse model that reflects the pathologies of both, PD and GD. This is an important step paving the way for new therapeutic strategies against PD.

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