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Titel
Preclinical evaluation of adenosine A3 and MCH1 receptor antagonists via autoradiography
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Preclinical evaluation of adenosine A3 and MCH1 receptor antagonists via autoradiography
Verfasser/ VerfasserinFuchshuber, Florian
Begutachter / BegutachterinGößnitzer, Edith
ErschienenGraz, 2017
HochschulschriftKarl-Franzens-Universität Graz, Univ., Diplomarbeit, 2017
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Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft
Abweichender Titel laut Übersetzung des Verfassers/der Verfasserin
DokumenttypDiplomarbeit
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-112795 Persistent Identifier (URN)
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Preclinical evaluation of adenosine A3 and MCH1 receptor antagonists via autoradiography [2.26 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

Der Adenosin A3 Rezeptor (A3R) und der Melanin-konzentrierendes-Hormon Rezeptor 1 (MCHR1) sind pharmazeutisch interessant: Der A3R steht im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Ischämie, Glaukom, Entzündungen und Krebs. Der MCHR1 spielt eine Rolle bei Depression und Adipositas.Zur in-vivo Visualisierung dieser zwei Rezeptoren wurden potentielle PET-Tracer entwickelt, nämlich der A3R Antagonist [18F]FE@SUPPY und die MCHR1 Antagonisten [11C]SNAP-7941 und [11C]FE@SNAP.Die Ziele dieser Diplomarbeit waren (1) die Evaluierung verschiedener Autoradiographie-Protokolle; (2) der Vergleich der oben genannten Antagonisten mit bekannten Rezeptorliganden und (3) die Untersuchung der Expression der beiden Rezeptoren mittels Autoradiographie und Immunohistochemie (IHC) an Dünnschnitten humaner Hirnteile und coronal bzw. sagittal geschnittenen Rattenhirnen.Für den A3R wurden zwei Autoradiographie-Protokolle verglichen und zeigten leicht unterschiedliche Ergebnisse. Die für MCHR1 verglichenen Protokolle zeigten hingegen keine Unterschiede.Der Vergleich von Antagonisten mit anderen Liganden zeigte teilweise signifikante Unterschiede zwischen den A3R Antagonisten FE@SUPPY und MRS1523. Dies könnte darauf hindeuten, dass MRS1523 unspezifischer an anderen Rezeptor-Subtypen bindet als FE@SUPPY.Am MCHR1 zeigten SNAP-7941 und FE@SNAP eine stärkere Bindung als der Agonist PMC-3886. Die Antagonisten zeigten in coronalen und sagittalen Rattenhirnschnitten gegensätzliche Ergebnisse.Autoradiographie an humanen Hirnregionen deutet auf folgende Expression des A3R: starke Expression im Putamen, gefolgt von Hippocampus, Thalamus, Nucleus Caudatus und Cortex mit schwächster Expression. IHC am A3R stützt diese Schlussfolgerung.Autoradiographie am MCHR1 zeigte keine schlüssigen Ergebnisse bezüglich Rezeptorexpression im humanen ZNS. IHC am MCHR1 zeigte eine große Rezeptordichte im Hypothalamus und Thalamus und eine geringe im Cerebellum und Hippocampus, was im Einklang mit der Literatur ist.

Zusammenfassung (Englisch)

The Adenosine A3 receptor (A3R) and the melanine-concentrating-hormone receptor-1 (MCHR1) are interesting pharmaceutical targets: the A3R is involved in disorders like ischemic events, glaucoma, inflammation and cancer. The MCHR1 plays a role in diseases like depression and obesity.Therefore, potential PET-tracers were developed for the in-vivo visualization of these two receptors, i.e. an A3R antagonist [18F]FE@SUPPY and the MCHR1 antagonists [11C]SNAP-7941 and [18F]FE@SNAP.The objectives of this study were to (1) evaluate different autoradiographic protocols; (2) compare the antagonists with well-known receptor ligands and (3) investigate A3R/MCHR1 expression via autoradiography and Immunohistochemistry (IHC) on human post-mortem brain slices and on coronal and sagittal rat brain slices.The evaluation of different autoradiographic protocols for the A3R showed only slight differences while the autoradiographic protocol for MCHR1 described by Able et al showed no differences to a standard protocol.The comparison of antagonists with other receptor ligands showed partially significant differences between the A3R antagonists FE@SUPPY and MRS1523, which may indicate more off-target binding of MRS1523 in comparison to other AR subtypes.For MCHR1, SNAP-7941 and FE@SNAP showed higher competition potency than the agonist PMC-3886 in coronal and sagittal rat brain. Comparing the two antagonists resulted in opposing results in coronal and sagittal rat brain slices.Both, Autoradiography and IHC indicate amounts of A3R in the analyzed human brain regions in following order (from highest to lowest): putamen, hippocampus, thalamus, cerebellum, nucleus caudatus and cortex.Autoradiography revealed no conclusive order of MCHR1 expression in human brain tissues. IHC showed highest density of the MCHR1 antibody in hypothalamus and thalamus and little density in cerebellum and hippocampus, which is in accordance with literature.