Titelaufnahme

Titel
Analysis of spatio-temporal features of histopathology in murine AD models and human AD samples / Christina Höller
Verfasser/ VerfasserinHöller, Christina
Begutachter / BegutachterinRömer, Heinrich
ErschienenGraz, 2016
Umfang73 Blätter : Illustrationen, Diagramme
HochschulschriftKarl-Franzens-Universität Graz, Masterarbeit, 2016
Anmerkung
Zusammenfassungen in Deutsch und Englisch
SpracheEnglisch
DokumenttypMasterarbeit
Schlagwörter (GND)Maus / Tau-Protein / Hyperphosphat / Alzheimerkrankheit
URNurn:nbn:at:at-ubg:1-100146 Persistent Identifier (URN)
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Analysis of spatio-temporal features of histopathology in murine AD models and human AD samples [2.92 mb]
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Zusammenfassung (Deutsch)

In einer ständig wachsenden und älter werdenden Gesellschaft rücken Krankheiten wie Alzheimer (AD), dessen Hauptrisikofaktor das Alter ist, immer weiter in den Vordergrund. Alzheimer zählt bereits zu der häufigsten Form der Demenz weltweit, ein Heilmittel gibt es jedoch noch nicht. Für die Entwicklung von Medikamenten und Therapiemethoden muss der molekulare Mechanismus der Krankheitsentstehung verstanden werden. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde der Verlauf der Hyperphosphorylierung von Tau Protein, ein Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit, untersucht. Proben menschlicher Gehirne von AD-Patienten und Gehirnproben transgene APPSL Mäusen wurden dazu analysiert und auf Übereinstimmung bzw. Unterschiede zwischen den beiden Spezien untersucht.Unter Verwendung von indirekter Immunfluoreszenz und anschließender quantitativer Bildanalyse wurde die Hyperphosphorylierung von Tau mit fotschreitendem Braak Stadium in Menschen bzw. mit steigendem Alter in Mäusen beobachtet. Dazu wurden kortikale Gehirnregionen und der Hippocampus, von gesunden und an AD erkrankten Menschen, ebenso wie von transgene APPSL Mäusen und nicht-transgenen Kontrollen, untersucht. Mittels drei verschiedener Antikörper (pSer199, pSer396, pSer422), speziell gegen die gleichnamigen Serin-Aminosäurereste des Tau Proteins gerichtet, wurden die Experimente an den menschlichen Proben und in Parallelexperimenten auch an den Mausproben durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass mit fortschreitender Erkrankung an AD (Braak Stadium) auch die Phosphoryliereung von Tau, in den unterschiedlichen Gehirnregionen der humanen Proben (Cingulärer-, Frontaler-, Okzipitaler- und Temporaler Kortex und Hippocampus) zunimmt. Die Ergebnisse der transgenen Mausproben hat für zwei der drei untersuchten Phosphorylierungsstellen (pSer396, pSer422) ebenfalls einen positiven Zusammenhang zwischen steigender Phosphorylierung und zunehmendem Alter ergeben. Die Untersuchungen mit dem pSer199 Antikörper haben hingegen einen Abfall der Phosphorylierung mit zunehmendem Alter gezeigt. Die Resultate dieser Studie zeigen, dass die APPSL Maus mit einigen Daten der humanen Proben übereinstimmt und somit als mögliches Modell für AD-assoziierte Pathologie verwendet werden kann.

Zusammenfassung (Englisch)

Alzheimers disease (AD) is one of the most common neurodegenerative diseases worldwide. One of its major hallmarks is the hyperphosphorylation of tau protein leading to intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) in neurons. Tangles represent an end stage of aggregation of paired helical filament (PHF), which are found in neuropil threads in early stages of dementia. The hyperphosphorylation occurs at numerous serine, threonine and tyrosine residues within the tau protein, including several phospho-sites that are characteristic for AD. Another distinct feature of AD is the formation of neuritic plaques; these are extracellular accumulations of amyloid-, generated by aberrant enzymatic cleavage of amyloid precursor protein (APP). Using indirect immunofluorescence and quantitative image analysis, tau pathology was investigated in transgenic mice overexpressing human APPSL and non-transgenic-control mice as well as diseased and healthy human brains. Three different phospho-sites (pSer199, pSer396 and pSer422) in cortical regions and the hippocampus were analyzed in these samples. This study thus tested if the used antibodies work equally well on mouse and human tissue, and analyzed the progression of tau protein load with age and Braak staging, respectively. Further, immunofluorescent labelings of murine tissue were performed to check if APPSL mice show quantifiable tau pathology and therefore may be used as a dual model of APP and tau pathology. Results show that the antibodies worked well on both tissues. The immunofluorescent labelings in mice showed a decrease of tau positive signal over age for pSer199 and an increase for pSer396 and pSer422. Human labelings showed an increase of tau signal over Braak stages for all phospho-sites. Together, APPSL mice could be established as a useful model for human AD-associated tau histopathology.